Distrofiile musculare progresive

 Distrofiile musculare progresive (DMP) sunt boli genetice caracterizate prin deficit motor şi amiotrofii progresive.

Debutează în primii ani de viaţă cu afectarea predominantă a muşchilor proximali, ROT sunt abolite, există pseudohipertrofie musculară.

Anatomopatologic se caracterizează prin necroze ale fibrelor musculare, semne de regenerare musculară, inegalitatea diametrelor fibrelor musculare (fibre atrofice, hipertrofice); aşezarea axială a nucleilor, aspectul fibrelor de ,,snopi” legaţi de către o fibră aberantă (imagine caracteristică muşchilor ce se atrofiază), acumulare de colagen şi celule grase printre fibrele musculare. Cordul şi musculatura netedă pot fi afectate (degenerare miocardică cu infiltrare grasă şi fibroza fibelor miocardice). Există anomalii de dezvoltare a cortexului cerebral: pahigirie, heterotopii, alterări ale arhitecturii corticale. 

Patogenie. În distrofia musculară Duchenne (DMD) şi distrofia musculară Becker (DMB) (ditrofinopatii) este absentă distrofina sau numai porţiuni din ea (domeniul central, gruparea amino, capătul –COOH). 

În DMD distrofina este total sau aproape total absentă în muşchi, în DMB cantitatea este normală sau uşor scăzută, dar greutatea moleculară este anormală, fiind o distrofină semifuncţională cu masă moleculară mică.

Distrofina este o proteină citoscheletală ce intervine în stabilizarea membranei; deficitul ei antrenează întreruperi ale sarcolemei ce permit intrarea excesivă de Ca²⁺ care determină contracţia prelungită a fibrei cu necroza acesteia.

Distrofina se găseşte în muşchii scheletici, miocard, creier (neuronii cortexului cerebral şi cerebelos), retină, celule Schwann din nervul periferic, fibre musculare netede ale plămânului, organelor digestive, uter, tunica vaselor (explică apariţia tulburărilor respiratorii, gastrointestinale, anomalii ale microcirculaţiei).

Tablou clinic în DMP

w Debut la vârste mici cu evoluţie lent progresivă.

w Atrofii musculare proximale; deficit motor (cu hipotonie musculară) bilateral simetric cu tendinţă la generalizare.

w contracţia ideomusculară abolită precoce

w prezente pseudohipertrofii

w ROT diminuă şi se abolesc începând cu regiunea amiotrofiată

w lipsesc fasciculaţii musculare şi tulburări de sensibilitate

w apar deformaţii osteoatriculare progresive şi invalidante

EMG – aspect miogen.

Biologic - creşterea serică a enzimelor musculare.

Biopsia musculară – fibre musculare de talie variabilă; imunohistochimic distrofina este absentă sau deficitară. 

Simptome de boală neuromusculară.

Retard în dezvoltarea motorie Oboseşte cu uşurinţă Căderi frecvente Anomalii ale mersului (pe vârfuri, stepat) Deficite specifice (la ridicarea braţelor, strângerea mâinilor, ridicarea din poziţie orizontală, urcatul scărilor)

Semne de boală neuromusculară (examen obiectiv)

Inspecţie (abilitate funcţională, atrofie sau hipertrofie, fasciculaţii) Palpare (tensiune, structură musculară) Examen (forţă, ROT, miotonie, contracturi articulare)

Distrofia musculară Duchenne

Debut între 3-5 ani cu evoluţie lent progresivă.

1.Deficitul motor predomină proximal (rădăcina membrelor) iniţial la nivelul centurii pelvine. Apar tulburări de mers: mers dificil, lent, legănat (mers de raţă), dificultăţi în alergare, urcatul şi coborâtul scărilor, căderi frecvente cu dificultăţi de ridicare din poziţia şezândă sau din poziţie culcată (,,căţărându-se pe sine” – manevra Gowers).

Atingerea centurii scapulare şi rădăcinii membrelor superioare este discretă, bilaterală, evidenţiată prin dificultatea în ridicarea braţelor la orizontală. Flexorii gâtului (muşchii sterno-cleido-mastoidieni) sunt afectaţi precoce, dar faţa rămâne indemnă până în final.  

2.Amiotrofiile se dezvoltă progresiv, sunt simetrice şi afectează iniţial centura pelvină, apoi scapulo-humerală şi se însoţesc de pseudohipertrofii. Atrofia muşchilor paravertebrali imprimă copilului atitudine caracteristică: hiperlordoză cu proeminenţa abdomenului, talia se subţiază (talie de viespe), ortostaţiune pe vârfuri (prin retracţia tendonului Achile), scapule alatae.

3.Hipertrofia musculară – pseudohipertrofia (muşchi cu aspect de mingi) moleţilor, fesierilor, deltoizilor, bicepşilor dau un aspect atletic bolnavului.

Treptat amiotrofiile progresează, se generalizează, apar retracţii tendinoase şi deformări scheletice grave; decubitusul prelungit agravează deformările, mersul devine imposibil în jurul vârstei de 12 ani.

Deformaţiile toracelui asociate scoliozei alterează dinamica respiratorie redusă prin slăbiciunea musculară.

4. Reflexele rotuliene  pot fi abolite precoce; reflexele achiliene se menţin normale mult timp. ROT la nivelul MS pot fi diminuate.

5. Afectarea cardiacă este constant prezentă (anomalii ale undelor Q, R, tulburări de ritm şi de conducere). Un PVM poate fi prezent. Cardiomiopatia se constituie tardiv. Echocardio este necesară în aprecierea funcţiei cardiace.

6. Funcţia respiratorie: insuficienţă respiratorie de tip restrictiv (prin deficitul musculaturii intercostale la care se asociază deformări toracice).

7. Disfuncţie digestivă: episoade de vărsături, dureri abdominale, distensie abdominală cu tablou de pseudoobstrucţie intestinală; alteori diaree, malabsobţie, constipaţie cronică.

8. Dezvoltare intelectuală întârziată: retardarea este neprogresivă, se acompaniază de atrofie cerebrală (demonstrabilă la CT-scan); tulburările de comportament sunt frecvente.

Evoluţia este severă spre agravare progresivă; majoritatea sunt imobilizaţi în cărucior la vârsta de 10-12 ani, decesul survine în adolescenţă prin infecţii intercurente sau insuficienţă cardiacă sau congestivă.

Fetele purtătoare de genă sunt obişnuit asimptomatice, ocazional prezintă pseudohipertrofie şi hipotonie uşoară a musculaturii pelvine.

Diagnosticul DMD:

w Clinic: afectarea proximală a muşchilor cu scăderea progresivă a forţei şi masei musculare, prezenţa pseudohipertrofiei, absenţa ROT la nivelul musculaturii proximale, manevra Gowers pozitivă.

w Enzime musculare crescute.

w EMG permite diferenţierea miopatiei de hipotonia musculară neuropatică în care există activitate spontană în repaus şi potenţiale de acţiune a unităţii motorii cu durată şi amplitudine crescute.

w Biopsia musculară (vezi mai sus). Distrofina musculară este studiată prin testul Western blot sau ELISA. Absenţa distrofinei = DMD. Distrofina alterată calitativ = DMB. 

Diagnosticul prenatal este posibil după 10 săptămâni de gestaţie; din celulele amniotice sau vilozităţile coreale se face analiza ADN-ului genomic sau biopsie musculară fetală ghidată sonografic pentru analiza distrofinei prin imunofluorescenţă.

Tratamentul este simptomatic.

Obiectivele sunt prevenirea contracturilor şi deformărilor osteoarticulare prin kinetoterapie susţinută, la care se asociază orteză gleznă-picior sau şold-picior. Tendoanele achliene vor fi alungite chirurgical. Exerciţii de respiraţie. Când bolnavul este dependent de cărucior este necesară supravegherea atentă a coloanei vertebrale, deoarece în 90% din cazuri apare scolioză severă, element important în apariţia insuficienţei respiratorii cronice restrictive. În acest scop se vor folosi suporturi pentru trunchi (corset, bretele toracice speciale). În stadiile tardive cu insuficienţă respiratorie cronică este necesară ventilaţie nazală cu presiune pozitivă continuă.

Corticoterapia nu a dat rezultate.

Alte metode terapeutice sunt transferul de mioblaşti sau înlocuirea distrofinei cu alte proteine înrudite cu distrofina. Terapia genică este o alternativă terapeutică de viitor. Sfatul genetic este indicat la toate femeile care au deja un băiat afectat sau o rudă afectată de această boală. Identificarea femeilor purtătoare este posibilă prin examinarea pedigree-ului acesteia şi determinarea nivelului CK.

Distrofia musculară Becker

Simptomele debutează după vârsta de 5 ani sau mai târziu (25 ani). În DMB distrofina poate fi în cantitate redusă sau normală cantitativ, dar cu o configuraţie moleculară anormală. Tabloul clinic este asemănător cu DMD, dar simptomatologia este mai benignă şi evoluţia mai lentă. Este afectată în principal musculatura proximală a MI. Pseudohipertrofia moleţilor este precoce, piciorul scobit este prezent la 60% din cazuri. Reflexele achiliene sunt abolite, afectarea cardiacă este rară, retardul mental lipseşte, nivelul CK este marcat crescut, decesul survine după 40-50 de ani prin afecţiuni intercurente.

Investigaţii. Anomaliile enzimelor musculare, EMG şi biopsia musculară sunt asemănătoare cu DMD.

Diagnosticul de DMB necesită investigaţii imunohistochimice aplicate pe biopsia musculară utilizând anticorpi monoclonali. Studiile de genetică moleculară (ADN-ul genomic) evidenţiază anomaliile cantitative şi/sau calitative ale distrofinei.

Evoluţia este mai lentă decât în DMD, mersul este posibil până la 25-30 ani.

Distrofia facio-scapulo-humerală (FSH)

Afectează muşchii feţei, umerilor şi braţelor.

Debutul este spre adolescenţă, adult tânăr, simptomele iniţiale afectează 1. musculatura feţei (facies miopatic): facies imobil, inexpresiv, lagoftalmie (copiii dorm cu ochii semideschişi), ocluzia palpebrală se face fără forţă sau incomplet, copiii nu pot sufla, fluera, umfla obrajii.

Surâsul este ,,transversal”, buzele nu pot fi strânse, ele protruzionând (gură de tapir).

Musculatura oculomotorie şi faringo-laringeană nu este afectată.

Masticaţia şi exprimarea labialelor este dificilă.

Deficitul motor şi amiotrofiile coboară apoi la nivelul 2. centurii scapulare: mişcarea de ridicare a braţelor este dificilă sau imposibilă, este evidenţiată decolarea omoplaţilor. Triunghiul supraclavicular este lărgit, claviculele sunt orizontale, capătul sternal al muşchilor pectorali, bicepşi şi tricepşi sunt afectaţi. În evoluţie poate apare atingerea muşchilor trunchiului cu lordoză lombară.

ROT sunt păstrate; nu există atingere cardiacă (sau este rară) şi nici retard mental.

În 20% din cazuri deficitul este progresiv, interesează muşchii centurii pelvine rezultând un handicap funcţional sever. 

Evoluţia distrofiei FSH este lentă; distrofia FSH poate fi însoţită de surditate neurosenzorială, diplegie facială, manifestări oculare (boala Coats: disgenezie retiniană congenitală cu telangiectazie şi dezlipire de retină).

Variante sunt:

-distrofia musculară scapulo-peronieră (fără atingere facială)

-distrofie musculară scapulo-humerală.

Distrofia musculară forma centurilor afectează ambele sexe.

Debutează între 20-30 ani cu prinderea musculaturii proximale a membrelor (fie a centurii scapulare, fie a centurii pelvine). Afectarea cardiacă este rară, pseudohipertrofiile pot fi prezente la nivelul muşchiului deltoid sau moleţilor. Intelectul nu este afectat.

Musculatura oculară, faringiană şi facială este respectată.

Evoluţia este îndelungată, forma cu debut la centura scapulară este mai benignă. Forma cu debut pelvi-femural are un prognostic rezervat, evoluţia este mult mai rapidă ducând la imobolizarea bolnavului. La unii bolnavi se instalează un tablou de insuficienţă respiratorie prin afectarea diafragmului şi muşchilor intercostali, în timp ce la alţii afectarea cardiacă antrenează insuficienţă cardiacă congestivă sau tulburări de ritm.

Diagnosticul se stabileşte prin EMG, biopsie musculară, dozarea enzimelor musculare.

Diagnosticul diferenţial în distrofiile musculare

w Atrofii musculare neurogene (mielopatice sau radiculonevritice):

-poliomielita anterioară acută: debut brusc, caracter epidemic, context febril, fenomene digestive, atrofii musculare asimetrice, disociaţie albumino-citologică.

-boala Werding-Hoffman: debut precoce, clinic aspect de tetrapareză flască, simetrică cu atitudine particulară. Prezente fasciculaţii. EMG aspect neurogen. Evoluţie rapidă spre exitus.

-atrofie musculară tip Aran-Duchenne din cadrul siringomieliei, SLA, poliomielita anterioară subac sau cronică, compresiune medulară cervicală: absent caracterul heredo-familial. Sunt prezente amiotrofii distale cu fibrilaţii musculare asociate cu semne piramidale, tulburări de sensibilitate caracteristice fiecărei afecţiuni enumerate.

-polineuropatiile şi poliradiculonevritele se prezintă cu atrofii musculare, dar acestea sunt însoţite de tulburări de sensibilitate subiectivă şi obiectivă cu evoluţie spre ameliorare; nu au caracter heredo-familial. 

-polineuropatiile degenerative, amiotrofia tip Charcot-Marie are caracter heredo-familial, dar amiotrofiile se opresc în jartieră la MI şi în brăţară la MS însoţindu-se de tulburări de sensibilitate; în forma Dejerine-Sottas palparea nervilor în şanţul epitrohleo-olecranian sau posterior capului peroneului pune în evidenţă o hipertrofie caracteristică.

w Boli cu atrofii musculare primitive:

-distrofia miotonică Steinert: asociază sindrom amiotrofic, sindrom miotonic şi distrofic general.

-miastenie: tabloul clinic este dominat de oboseală musculară accentuată de efort şi spre seară şi care cedează la anticolinesterazice.

-polimiozitele: durere în muşchi, care sunt măriţi de volum; EMG polimiozitic. Biopsia musculară - necroză a fibrelor I şi II, infiltrat inflamator interstiţial şi perivascular.

w Miopatii metabolice:

-deficitul de MA forma infantilă tardivă cu tablou de miopatie proximală lent progresivă ce poate să mimeze o DMD; nu există cardiomegalie; deces între 15-20 ani prin insuficienţă respiratorie. Biopsia musculară: supraîncărcare vacuolară de glicogen în toate fibrele. Dozarea activităţii MA care este prăbuşită la nivelul leucocitelor.

Material realizat de Gavril Alexandru